DarwinHealth publica resultados de una tecnología para predecir medicamentos que inhiben la replicación del SARS-CoV-2: se destaca la generalizabilidad del modelo ViroTreat, el rol de las proteínas reguladoras maestras y la aplicación en otros virus DarwinHealth publica resultados de una tecnología para predecir medicamentos que inhiben la replicación del SARS-CoV-2: se destaca la generalizabilidad del modelo ViroTreat, el rol de las proteínas reguladoras maestras y la aplicación en otros virus
PR Newswire
NUEVA YORK, 21 de julio de 2022
NUEVA YORK, 21 de julio de 2022 /PRNewswire/ — DarwinHealth, Inc., una empresa de biotecnología y descubrimiento de fármacos contra el cáncer con sede en Nueva York, anuncia el 19 de julio de 2022 una publicación en línea en Communications Biology (una revista revisada por pares de Nature Portfolio) de un artículo fundacional centrado en nuevos enfoques respecto del descubrimiento de fármacos antivirales, “A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection” (“Un modelo para la identificación basada en la red y el enfoque farmacológico de los programas transcripcionales aberrantes y que permiten la replicación inducidos por la infección viral”) (https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)
Debido a que la pandemia de la Covid sigue siendo un problema importante en muchos países —una situación agravada por la creciente preocupación por las recurrentes oleadas atribuibles a variantes de ómicron altamente transmisibles como BA.5, BA.2.75, entre otras—, sigue existiendo una necesidad insatisfecha de desarrollar e implementar modelos de descubrimiento de fármacos antivirales que puedan predecir, validar y aprovechar de manera precisa y expedita los posibles efectos terapéuticos de los agentes establecidos y en investigación que inhiben la replicación viral. Este es especialmente el caso de la identificación de fármacos antivirales que hacen que las células huésped infectadas sean más resistentes a la infección viral —la llamada “terapia dirigida por el huésped” o HDT— y, por lo tanto, tienen el potencial de ser eficaces como monoterapia o tratamiento combinado para maximizar la eficacia clínica de los fármacos aprobados por la FDA para el virus directamente a través de mecanismos alternativos.
En este contexto, los científicos de DarwinHealth y sus colegas internacionales presentan y validan experimentalmente ViroTreat, un nuevo modelo experimental integrador basado en redes regulatorias que se puede implementar para la expedita identificación de fármacos antivirales dirigidos a la respuesta de la célula huésped al secuestro viral en un contexto del sistema celular completo. Específicamente, el modelo integra ensayos computacionales y experimentales para: a) identificar las aberraciones de la red reguladora a nivel transcripcional (el punto de control viral), inducidas por virus infecciosos; y b) predecir los fármacos capaces de inhibir la replicación viral y la infectividad al contrarrestar el secuestro de los mecanismos reguladores de las células huésped necesarios para la infección viral.
En su informe, los científicos observaron que, en general, 15 de los 18 fármacos (83 %) que se preveían efectivos por su metodología provocaron una reducción significativa de la replicación del SARS-CoV-2 sin afectar la viabilidad de las células. Por el contrario, ninguno de los 12 fármacos seleccionados como potenciales controles negativos mostró un efecto antiviral significativo. Los fármacos se priorizaron para la evaluación en función de su mecanismo de acción dilucidado de manera experimental y específico para cada contexto, determinado por las perturbaciones del fármaco en líneas celulares adecuadamente emparejadas. Este modelo de terapia farmacológica dirigida al huésped es completamente generalizable y se puede implementar para identificar medicamentos dirigidos a firmas reguladoras maestras basadas en células del huésped inducidas por prácticamente cualquier patógeno.
La publicación es el resultado de un esfuerzo de múltiples instituciones en busca de una metodología eficiente y enfocada en la precisión para buscar tratamientos tanto para el SARS-CoV-2 como para una amplia gama de otros virus, y representa el resultado de una colaboración internacional entre científicos del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia y Universidad de Florida (Estados Unidos), el Departamento de Enfermedades Infecciosas, Virología Molecular de la Universidad de Heidelberg (Alemania), el Centro de Medicina de Precisión de la Universidad de Berna (Suiza), y DarwinHealth, Inc. (Estados Unidos), que concibió y dirigió este proyecto mundial.
“En un contexto complejo en el que los enfoques tradicionales de cribado de fármacos y/o el diseño de antivirales específicos para enfrentar pandemias mundiales se ven obstaculizados por la falta de precisión o por períodos de desarrollo inaceptablemente largos, respectivamente, el modelo ViroTreat que hemos desarrollado se puede considerar como un método quimérico en el que apuntamos específicamente al huésped con pequeñas moléculas que hacen que las células sean menos permisivas a la infección y replicación virales”, explicó el virólogo Dr. Steeve Boulant, autor principal y profesor asociado del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida.”Es importante destacar que los recientes avances en los modelos de cultivo de organoides, que son ‘mini órganos en un plato’ funcionales, permitieron obtener datos fisiológicamente viables en el escenario de la infección por SARS-CoV-2, lo que nos permitió implementar ViroTreat para identificar de manera rápida y predecible agentes que reduzcan la infectividad. Estos avances hacen posible estudiar patógenos virales nuevos y existentes, incluida la influenza, en modelos de organoides relevantes en cuestión de solo un par de meses, lo que ampliará nuestro kit de herramientas con una tecnología nueva y crucial que será invaluable para los patógenos emergentes y las enfermedades virales existentes que presentan una necesidad insatisfecha en lo que respecta a tratamientos más seguros y mejores”.
La aplicación del análisis de células individuales para mejorar la precisión del descubrimiento de fármacos antivirales fue una dimensión clave del diseño experimental del modelo. “Debido a que los análisis moleculares realizados a nivel tisular pueden producir fácilmente señales distorsionadas/mezcladas generadas tanto por las células infectadas como por las no infectadas, la aplicación de la tecnología de células individuales ha sido crucial para este trabajo”, explicó el autor principal, el Dr. Pasquale Laise, director sénior de Farmacología de Sistemas de Células Individuales de DarwinHealth. “En este modelo, la tecnología de células individuales nos permitió distinguir claramente las células infectadas de las no infectadas, lo que amplificó de manera única los efectos transcripcionales del SARS-CoV-2 en las células huésped infectadas. Esto le permitió a nuestro equipo identificar —de hecho, cuantificar utilizando los niveles de actividad proteínica evaluados por nuestro algoritmo propio VIPER— la firma específica del punto de control viral inducida en el huésped por el virus y, por extensión, predecir de manera confiable los fármacos que inhibirían la replicación durante la fase de secuestro viral de la infección”.
Los resultados de este esfuerzo global identificaron un nuevo enfoque para centrarse en las vulnerabilidades de los virus infecciosos que se alejan de las estrategias convencionales orientadas al descubrimiento de fármacos antivirales. “Este trabajo demuestra que el secuestro viral de las células huésped que permite la replicación no se limita a explotar la maquinaria necesaria para la síntesis de ribonucleótidos y proteínas —o a interferir con las respuestas inmunes antivirales innatas—, sino que profundiza en los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de las células huésped; en particular, aquellos que inducen un estado fenotípico de las células huésped compatible con la replicación del virus”, explica el Dr. Mariano Álvarez, científico en jefe (CSO) de DarwinHealth.”Lo que es más importante, mostramos que los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de las células secuestradas se pueden diseccionar con precisión. Además, las intervenciones farmacológicas, que predijimos que bloquearían dicha transición, efectivamente bloquearon las células en un estado refractario a la infección viral. Este enfoque puede constituir un nuevo paradigma para identificar de manera eficiente antivirales dirigidos al huésped”.
El éxito del grupo se basa en tecnologías y modelos centrados en el descubrimiento de fármacos para tratar el cáncer desarrollados en el laboratorio Califano de la Universidad de Columbia. “Lo más admirable es que una metodología desarrollada para estudiar las células cancerosas y los programas de desarrollo funcionarían de manera tan eficaz al priorizar los fármacos para una enfermedad infecciosa altamente virulenta”, destacó el Dr. Andrea Califano, cofundador de DarwinHealth y profesor/presidente del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it). “La generalizabilidad del enfoque sugiere que esto podría conducir a una rápida priorización de los tratamientos contra otras infecciones virales y futuras pandemias”.
“Hasta ahora, la terapia dirigida a las células huésped (HDT) para tratar infecciones virales se ha mantenido difícil de lograr. Según lo que sabemos, esta es la primera vez que un modelo biológico experimental y computacional integrado de infección viral se utiliza tanto para diseccionar como para dirigir y reprogramar con éxito la lógica regulatoria impuesta a una célula huésped por un patógeno infeccioso con el fin de facilitar el secuestro viral”, explicó el Dr. Gideon Bosker, director ejecutivo y cofundador de DarwinHealth.”De este modo, nuestra cartera propia de I+D, basada en la tecnología VIPER, está posicionada idealmente para ser aprovechada por los socios biofarmacéuticos a fin de analizar, descubrir y validar agentes farmacológicos nuevos y existentes que, debido a los mecanismos que confieren ‘anticoncepción viral’ a nivel transcripcional de la célula huésped, pueden ser eficaces en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones virales. Además, los enfoques basados en la terapia HDT como el que informamos, al apuntar directamente a múltiples interactores validados del huésped, pueden mitigar la vulnerabilidad a las alteraciones mediadas por mutaciones virales que potencian la evasión inmune durante la infección”.
El modelo DarwinHealth informado en Communications Biology se puede utilizar como un medio expedito para identificar y examinar terapias farmacológicas establecidas con baja toxicidad en un amplio espectro de mecanismos y patógenos virales —incluidos el coronavirus y la influenza— para identificar terapias dirigidas a las células huésped que puedan resultar eficaces ya sea como una intervención directa e independiente o como un enfoque complementario a los tratamientos antivirales directos, incluidos los inhibidores de la proteasa y otros agentes.
“Creemos que el modelo que informamos —sus métodos, resultados y aplicaciones— representa un interesante enfoque experimental para diseccionar las interacciones entre las células huésped y los virus que son susceptibles de ser dirigidas farmacológicamente”, agregó el Dr. Bosker. “Anticipamos un amplio interés por parte de los científicos que trabajan en temas cruciales en las interacciones huésped-microbio y el descubrimiento de fármacos en el contexto de las infecciones virales y las pandemias emergentes, para las cuales es de suma importancia acelerar el ritmo de los descubrimientos y reducir los costos asociados con los procesos tradicionales de desarrollo de medicamentos”.
Acerca de DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine es una empresa de enfoque biotecnológico que trabaja en “las fronteras del cáncer”, cofundada por el Dr. Gideon Bosker, director ejecutivo y el Prof. Andrea Califano, docente de Biología de Sistemas Químicos en Clyde and Helen Wu y presidente del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia. La tecnología de la empresa se desarrolló en el laboratorio de Califano durante los últimos 15 años y cuenta con licencia exclusiva de la Universidad de Columbia.
DarwinHealth utiliza algoritmos de biología de sistemas propios para conectar prácticamente cualquier paciente con cáncer con los fármacos y las combinaciones de estos que tengan mejores posibilidades de producir un resultado exitoso en el tratamiento. “Por otro lado, estos mismos algoritmos también pueden priorizar fármacos de investigación y combinaciones compuestas con potencial desconocido contra un espectro completo de neoplasias humanas, así como nuevos blancos de cáncer”, explicó el Dr. Bosker, “lo que los hace invaluables para las empresas farmacéuticas que buscan optimizar sus canales de compuestos y descubrir blancos de cáncer novedosos y viables desde el punto de vista empírico, y relaciones entre tumores compuestos”.
La declaración de la misión de DarwinHealth es implementar tecnologías novedosas arraigadas en la biología de los sistemas para mejorar los resultados clínicos en el tratamiento del cáncer. Su tecnología central, el algoritmo VIPER, puede identificar módulos de proteínas maestras reguladoras estrechamente entrelazados, que representan una nueva categoría de objetivos terapéuticos factibles para el cáncer. La metodología se aplica en dos ejes complementarios: primero, las tecnologías de DarwinHealth apoyan la identificación sistemática y la validación de objetivos receptores de fármacos siguiendo la lógica reguladora de las células cancerosas a un nivel más fundamental y profundo, lo que permite que, junto con nuestros socios científicos, podamos aprovechar la factibilidad de última generación con base en dependencias y mecanismos fundamentales y más universales de los tumores. En segundo lugar, y desde la perspectiva del desarrollo y descubrimiento de medicamentos, esas mismas tecnologías pueden identificar objetivos novedosos que respondan potencialmente a fármacos basados en reguladores maestros y moduladores anteriores de esos objetivos. Aquí es donde el enfoque oncotectural de DarwinHealth, con su énfasis en elucidar y focalizar los puntos de control de tumores, ofrece sus soluciones más importantes y hojas de ruta de reposicionamiento para avanzar en el descubrimiento de fármacos de precisión para el tratamiento y terapias centradas en el cáncer.
Los métodos de propiedad exclusiva basados en la medicina de precisión que emplea DarwinHealth están respaldados por un extenso conjunto de literatura científica escrita por su liderazgo científico, que incluye al director de seguridad de DarwinHealth, Mariano Álvarez, PhD, quien codesarrolló la infraestructura computacional crítica de la empresa. Estas estrategias de propiedad exclusiva aprovechan la capacidad de aplicar ingeniería inversa y analizar la lógica de regulación y señalización genómica de las células cancerosas mediante la integración de datos provenientes de ensayos in silico, in vitro e in vivo. Esto ofrece una plataforma totalmente integrada de caracterización y descubrimiento de fármacos diseñada para elucidar, acelerar y validar trayectorias de desarrollo precisas para activos farmacéuticos, de modo que se pueda alcanzar todo su potencial clínico y comercial. Para obtener más información, visite: www.DarwinHealth.com.
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FUENTE DarwinHealth